慎用尼美舒利(瑞芝清）

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慎用尼美舒利(瑞芝清）

转贴网上的一篇文章:慎用尼美舒利 前几天我院碰到了这样一个病例：一个四个多月的婴儿，因上呼吸道感染发热，在当地村卫生室使用了解热镇痛药“尼美舒列颗粒”，次日到我院住院治疗，使用了“美洛西林钠注射液”（毒霉素类药）和“病毒唑注射液”。住院第三天，婴儿突发全身皮肤严重黄染，转市医院治疗，诊断为“急性肝功能衰竭；黄疸待查；病毒性肝炎？药物性肝炎？先天性肝胆疾病？”两天后又转省儿童医院治疗，再两天后治疗无效死亡。     婴儿的主要死因基本是明确的：急性肝功能衰竭，造成肝功能衰竭的主要原因也只有三种：病毒性、药物性、先天性。根据临床和检查结果，这个只有四个月的婴儿，病毒性和先天性的可能性基本可以排除，最大的可能就是药物性的。     我们反复仔细地检查了这个婴儿的用药情况。在我院所用的两种药，“美洛西林钠注射液”（毒霉素类药）和“病毒唑注射液”对于婴幼儿是比较安全的，长期的临床使用也没有发现它们有造成肝功能严重损害、发生急性肝功能衰竭的报道。那么，问题最可能出现在村卫生室处所使用的尼美舒列颗粒。因为非甾体类解热镇痛药须通过肝脏代谢，具有一定的肝毒性，而尼美舒列就属于非甾体类解热镇痛药。     于是我们翻阅了该卫生室所使用的尼美舒列颗粒的说明书，上面没有该药可能造成肝功能急性损害的说明，也没有对儿童和婴幼儿使用该药的任何特殊提醒，乡村医生也是按照药品使用说明书规定使用该药的。根据说明书，该药对于儿童应该是安全的。     那么问题究竟出在哪儿？     三．     尼美舒列是近年来被市场推广的很响的一种新药，但在我院一直未将其使用于儿科，所以对该药的情况没有很深的了解。我们进一步检索尼美舒列的有关资料，得到了以下信息，很是意外：     1．尼美舒利是一个选择性抑制环氧合酶2（COX-2）的非甾体抗炎药，具有良好的抗炎、镇痛和解热作用，适用于骨关节炎症等和各种疼痛的治疗。该药最初是由瑞士Helsinn公司开发，1985年由Roche公司在意大利首次上市。由于其独特的药理作用机制，该药曾被认为是一个安全性好（胃肠道反应少），有良好发展前景的非甾体抗炎药。     2．由于出现严重不良反应的报告(包括一些死亡案例)，1999年尼美舒利的欧洲产品标签作过修改，加入了有关肝不良反应的告诫，警告一栏中增加了“在尼美舒利治疗期间，对出现肝功能异常或有肝损害症状(食欲不振、恶心、呕吐和黄疸)的患者必须严密监测或停药，并且不能再次使用该药”，罕见不良反应增加了“肝酶水平升高，胆汁郁积和急性肝炎”。期间，葡萄牙停用含此产品的儿科用配方。以色列卫生部也鉴于对其肝毒性的担心停用了此产品，尽管后来重新推出，不过它的使用受到严格限制。     3．自标签更改后，有关它的肝毒性报告增加了，且大多数比以前观察到的严重，包括尼美舒利致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害等。     4．至2002年3月12日，芬兰国家医药管理局已收到109份不良反应的报告，其中66份与肝脏有关。出于对肝毒性的担心，AventisPharma公司和芬兰国家医药管理局(NAM)停止尼美舒利在芬兰的经销、销售和供应。这项停止令于3月18日生效。     5．随着芬兰的暂停，西班牙人用药物安全管理委员会(Spanish agency's committee on the safety of human-use medicines)开始对尼美舒利进行审查，并认为使用该药要比其他非甾体抗炎药更能增加包括肝损害的风险(根据其不良反应发生的频率和严重性)。该委员会指出，导致这种损害发生的作用机制似乎是由于特异性体质，而与其服用剂量无关，因此这种危险较难预测。而且，有科学证据表明，尼美舒利在引起胃肠道出血和穿孔发生率方面并不比其他非甾体抗炎药低。因此，推荐在西班牙暂停所有上市的包含尼美舒利的产品，直到CPMP发表其评价性建议。西班牙管理当局的暂停决定于2002年6月5日生效。所有使用尼美舒利的治疗方案应立即停止，医生必须作出决定是否改用其他替代产品。     6．土耳其药品管理当局也于2003年5月将其从市场撤出，这是继芬兰和西班牙停止尼美舒利销售之后的又一个国家。     7．2004年爱尔兰发生至少七起怀疑同尼美舒利有关的死亡案件，另外六人也怀疑是在服用含有尼美舒利成分的止痛药后肝脏衰竭，需要进行肝脏移植手术。爱尔兰药物管理局宣布禁止含尼美舒利药物在当地售卖。     8．2004年，新加坡卫生科学局在接获指非类固醇消炎药尼美舒利可能导致肝脏功能受损的报告后，暂停售卖所有含有该药物成分的口服止痛药，通知医生在开方时暂停让病人服用含尼美舒利的药物。尼美舒利在新加坡并不是广泛使用的处方药。     9．2003年6月，关英（中国人民解放军第一军医大学珠江医院临床药理科）和徐峰、胡莲对《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(Pub Med)检索发现的14例与应用尼美舒利有关的引起严重的肝损害病例报道并进行分析整理，发现这14例服用尼美舒利后出现肝损害患者临床诊断分别为：急性肝炎、药物性肝炎、暴发性肝衰竭、重症肝损害、重症肝炎、急性胆汁淤积型肝炎等，其中6例死亡(42.86%)，2例有后遗症(14.29%)，6例恢复正常(42.86%)，从而得出“应用尼美舒利确实存在潜在的严重肝损害的风险”的结论。与其同期，有人建议在尼美舒利的说明书应有其可能对肝脏造成严重损害的内容。 四．     尼美舒利进入我国市场是5年多的时间，正是在国外已发生了上述情况的时候。     看一下该药的销售情况。中国医药信息网2006年2月20日报道：     “2002年，中国市场的尼美舒利销售额占整个非甾体抗炎药市场的2.72%，2003年则上升到3.03%。近3年来，我国处方药市场上尼美舒利的销售金额和销售数量都呈上升趋势。根据中国数字医药网的监测数据，2002年国内处方药市场尼美舒利的销售金额为0.25亿元，2003年的销售额是0.32亿元，2004年的销售额为0.38亿元。专家预测，2005年的销售额预计能达到0.42亿元，2006年将超过0.5亿元。”     由此可见，这是一个在我国越来越得到广泛使用的药物。     五．     再看一下对该药的宣传。     “抗炎、镇痛、解热首选——尼美舒利颗粒”，这是一个厂家的网页上的宣传用语，后面是：     “产品优势：     1.全国生产厂家少，利于操作！！     2.本品是一种最新型的特效的抗炎药。甲磺酰基作为活性基因，赋予本品独特的作用，使其能全面的抑制炎症的过程，发挥最大的退热，消炎，镇痛作用，而仅有最少的副作用。     3.颗粒剂，儿童服用方便。     4.市场保护严格，代理商操作无忧。     5.退热速度快，半小时见效。     另一厂家的内容也相仿：     （尼美舒利是）类风湿性关节炎和骨关节炎的特效药，目前国内外最新研制的对抑制COX-2的非甾体抗炎药。【七大优势】★国内外最新的非甾体抗炎药，解热、镇痛、抗炎效果优于其它非甾体抗炎药； ★各级医院普遍使用，疗效广泛认可；★独特的分散片剂型，3分钟内即崩解，起效迅速；★肠胃反应低，可以长期服用；★12片大规格包装，更有优势；★多种服用方式：口服、含服、咀嚼皆可；【服用更方便】：可加入水、牛奶或果汁搅成混悬状服用，给老年人和吞咽困难者带来方便；【药理作用】：本品属非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。【药理试验表明】：尼美舒利的抗炎作用是保泰松的17倍，阿司匹林的100倍，消炎痛的3倍，布洛芬的10倍；尼美舒利的镇痛作用是阿司匹林的25倍，丙氧芬的5倍，与吡罗昔康及双氯芬酸钠相似；尼美舒利的退热作用与吡罗昔康及双氯芬酸钠相似，是醋氨酚的200倍。而致溃指数为布洛芬的1/2，双氯酚酸的1/10。     从这些招引经销商的宣传内容中，从“利于操作市场”、“保护严格，代理商操作无忧”等字眼中，我们可以解读出许多远远超过药品介绍本身的内容。     尼美舒利在我国的宣传，不仅是对经销商，也包括医生和病人，基本上都是这样一种基调。     随之还有许多关于该药临床使用情况的报告。这类报告产生的背景我们是无法了解的。但是，在我国的药品专业刊物上，一种独特的现场是明摆着的：关于某一种药品，特别是一些“新特药”，它的好处论证报告有很多，它不好的作用也是特别需要提醒的作用却报告得很少。     六．     在网上我们还发现了一篇蒋庆东写《尼美舒利市场推广浅析》的文章，有助于我们对内幕的了解，摘录如下：     ……     本品种属成熟品种，可以做零售市场，但国家规定自4月1日起，处方药不得在大众媒体发布广告，大大限制了此品种的零售市场运作，在一些地方媒体，***（作者注：尼美舒利的商品名）及其他一些处方药仍借初期监管不严大做电视广告，总之，在中国的国情下（媒体受众及消费观念），零售市场的运作仍有赖于广告的宣传，以后，处方药的宣传促销改用其他方式也好，打政策政擦边球也好，广告仍是不可或缺的有力工具。     ……     将来国内十年内药企竞争生存的决定因素不是科技，更不是生产，而是销售，是品牌的塑造以及美誉度的提升。     ……     广告策略：……这里广告不仅指电视广告，还包包括宣传资料等，我们的宣传主题是什么，产品诉求点（USP）是什么，要重新提炼，仅仅解热、镇痛、抗炎是不行的，同类药太多了！     ……     值得一提的几个细节问题 ： 　　1、产品说明书：产品说明书及宣传资料中“仅用于成人”不利于推广与上量，颗粒剂成人不容易接受，是否产品开发上报中适应症没批成人，但有的厂家为何有（如***[作者注：尼美舒利的厂家名]，***[作者注：尼美舒利的商品名]：儿童:每日5mg/公斤体重，分两到三次，餐后服用）?     2、宣传彩页：过于简单，对于这类竞争激烈，市场成熟的品种更应重视其形象，我觉得对折的较厚实的彩页，可选择纸型小些的的节省成本，但一定要精致，另外，我们现在的彩页没有突出本品的特点，更没有提炼出孚美舒的产品诉求点，***（作者注：尼美舒利的商品名）是这样的：     ***特点：     1 最高治疗指数LD50/ED50=260     2 多种模式的抗炎作用，抗血小板聚集活性及解热镇痛作用。     3 胃肠道副作用发生率低。     4 国家医药管理局情报站推荐品种,国家计委重点发展项目。     5 被世界公认为最具有发展前途的非甾体类消炎镇痛药物 。     6 吸收迅速,快速发挥药效。     这可能是一篇论文或者是建议书，虽然没有什么权威性，但是，我们也可以读出我们的药品市场中的一些非常重要的东西，如在我国，推广新药的目的是什么，手段是什么等。又如“仅仅解热、镇痛、抗炎是不行的，同类药太多了！”“产品说明书及宣传资料中‘仅用于成人’不利于推广与上量，颗粒剂成人不容易接受，是否产品开发上报中适应症没批成人，但有的厂家为何有？”，从一个方面反应了这个“仅用于成人”的药品，是怎么被推广给儿童使用的。     六．     再回到说明书。     该卫生室所使用厂家的尼美舒利说明书为： 尼美舒利颗粒说明书 【药品名称】 通用名：尼美舒利颗粒 商品名：××× 英文名：Nimesulide Granules 汉语拼音：Nimeishuli keli 本品主要成分及其化学名称：主要成分为尼美舒利；化学名称为4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺。 化学结构式：（作者略） 分子式： C13H12N2O5S 分子量： 308.32 【性状】本品为淡黄色颗粒。 【药理毒理】本品属非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。其作用机理尚未完全清楚，可能主要与抑制前列腺素的合成、白细胞的介质释放和多形核白细胞的氧化反应有关。 【药代动力学】据报导，尼美舒利通过口服吸收，服药后l～2小时达到最大血药浓度，半衰期为3～5小时，6～8小时仍能持续作用。本品几乎全部通过尿液排泄，即使多次服用也不会出现积累现象。 【适应症】本品适用于上呼吸道感染引起的发热；耳鼻咽部炎症引起的疼痛；痛经；手术和急性创伤后的疼痛和炎症等症状；类风湿性关节炎和骨关节炎等。 【用法与用量】口服，儿童常用剂量为5mg/公斤体重/天，分2至3次服用。成人一次0.05～0.1g（1～2袋），每日二次，餐后服用，按病情的轻重和患者的需要，可以增加到一次0.2g（4袋），日服二次。老年病人的服药量应严格遵照医生的规定。医生可以根据情况适当减少以上所列的剂量。 【不良反应】主要有：胃灼热、恶心、胃痛，但症状都很轻微、暂短，很少需要中断治疗。极少情况下，患者服药后出现过敏性皮疹。 即使使用尼美舒利未产生上述副作用，也须注意到本品如同其它非甾体消炎药一样，可能产生头晕、思睡、胃溃疡或肠胃出血以及史蒂文斯--约翰逊（Stevens－Johnson）综合症。 【禁忌】对本品、乙酰水杨酸或对其他非甾体类药过敏者禁用。活动性消化道出血、消化道溃疡活动期的患者禁用。严重的肝功能不全、严重的肾功能障碍（肌酐清除率＜30毫升/分钟）的患者禁用。 【注意事项】尼美舒利对以下患者要慎重使用：具有出血症病史的患者；具有胃肠道疾病的患者；接受抗凝血剂治疗或是服用抗血小板聚集药物的患者。 因本品主要通过肾脏系统排出体外，如果肾功能不全，应根据肾小球滤过率减少服药的剂量。对肾功能衰竭的患者应禁用此药。 在并用其它非甾体消炎药之后，如出现视力下降，应停止治疗，进行眼科检查。 【孕妇及哺乳期妇女用药】尼美舒利同所有的新药一样，在尚未通过试验证实尼美舒利对胎儿是否有毒性的情况下，并不建议在妊娠期间使用本药。在尚不清楚尼美舒利是否可能通过母乳排出体外的情况下，同样不建议在哺乳期间使用本药。 【儿童用药】儿童用药剂量见〖用法与用量〗 【老年患者用药】老年病人的服药量，应严格遵照医生规定，医生可以根据情况适当减少以上〖用法与用量〗中所列的剂量。 【药物相互作用】本品可能与阿司匹林、其它非甾体类抗炎药有交叉反应，因此，对这些药物过敏的病人慎用；本品为高度蛋白质结合药物，所以可能置换其它蛋白质结合药物；并用其他非甾体类抗炎药后，如出现视力下降，应停止治疗，进行眼科检查。 【药物过量】目前尚未见报导，在过量服用的情况下，可采用支持疗法进行解毒。 ……     这份说明书和其他多数的尼美舒利的说明书大同大异，没有这个药可能造成肝脏严重损害的提醒，并且读者都会认为这个药是可以用于儿童的，但是，对这份说明书，我们还发现了另一些微妙之外：一是在适应症方面，适应症的次序发生了改变。多数的说明书为：     本品适用于类风湿性关节炎和骨关节炎等；手术和急性创伤后的疼痛和炎症；耳鼻咽部炎症引起的疼痛；痛经；上呼吸道感染引起的发热等症状。     这份说明书却把“上呼吸道感染引起的发热”的适应症放在了首位。二是在用法上，通常都把成人的用法放在首位，并且我们在我院所用的广东白云山制药总厂的尼美舒利说明上还发现了“儿童用药安全性尚未建立，故不推荐用于儿童”的提醒，但这份说明书却把儿童用法放在了“用法”的首位。     广东白云山制药总厂的说明书也向我们披露了一个事实：该药的“儿童用药安全性尚未建立”。     不要认为这种改变是微不足道的，经过这样一改，便可能会给人们一种这个药首先是用于“上呼吸道感染引起的发热”、首先是用于儿童的印象。因为这两个方面的市场潜力，显然比其他方面的市场潜力大得多。     七．     在检索发现上述情况的同时，我们发现，正是由于得力的市场推销，尼美舒利目前由于“退热效果好”已被不少小的诊所当成了小儿退热的首选药。虽然该药属于处方药，不少家长却把它当成为家中常备药，小孩发烧时，常自行予以使用。     目前，生产尼美舒利的厂家已如雨后春笋，尼美舒利这一药物的商品名也随之层出不穷，如“瑞芝清”、“赛扑达”、“普威” 、“力舒同”、“灵泰邦尼”等等。     八．     综合以上很肤浅的信息，我们不难得出以下肤浅的结论：     1．尼美舒利是一种非甾体解热镇痛药，于1985年在意大利首次上市。由于出现严重不良反应的报告，1999年尼美舒利的欧洲产品标签作过修改，加入了有关肝不良反应的告诫。这一修改之后，其他有关它的肝毒性报告增加了，且大多数比以前观察到的严重，包括急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害等，芬兰、西班牙、土耳其、葡萄牙、以色列等国于2002年左右对它采取了措施。也就是在这一期间，这种药在我国作为一种“最新型的特效的抗炎药”被引进，并得到了迅速推广。     2．非甾体类解热镇痛药须通过肝脏代谢，多数具有一定的肝毒性。在欧洲尼美舒利产品标签被加入了有关肝不良反应的告诫、部分国家（不仅仅是欧洲国家，也包括部分亚洲国家）因为该药存在潜在的严重肝损害的风险的情况而采取禁用或暂停使用的情况下，我国的“药品说明书”中，除了“严重的肝功能不全患者禁用”外，却没有任何关于有肝脏损害的说明。同时，尽管作为医学常理，非甾体类解热镇痛药首先并不是用于退热的，也不是退热的首选药，并且该药的“儿童安全性尚未建立”，因此也不宜于用于儿童，但是，我国的多数的尼美舒利产品“药品说明书”并未对此强调，有的甚至在说明书中将该药暗示为首先是用于治疗“上呼吸道感染引起的发热”和用于“儿童”的。     3．在我国，药品说明书是经过国家权力权威部门审核的法定药品使用规范。在我国，作为药品的法定使用规定的 “药品说明书”，至少在尼美舒利这种药上，同一种药，对适应症和用法等的说明是可以不同的，而且是可以不“充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应”的。我们就是用这样的说明书去指导医生用药的。     那么，我们是不是可以得出这样的结论，作为“新药”推广给我们的尼美舒利，它的正面作用被无限夸大，它的不良反应被隐瞒——不仅是向普通的公众隐瞒，而且是向医务人员隐瞒，并且这种隐瞒是得到我们法规的认可的呢？（我只能用“隐瞒”两个字，因为我只用了两天的时间，就在网上查到了这么多的内容，尼美舒利的生产经营者和监管他的官员们不可能不知道！）     那么，我们是不是有理由怀疑，出现这种隐瞒现象的，是不是仅仅只有尼美舒利这一种药呢？     那么，除了一个生产经营部门的利益驱动，除了一个审核监管部门的失职或腐败外，对此我们是不是还会有第三种的解释呢？     那么，连这种法定的药品说明书都是如此，并且我们是要求医生必须按这样的药品说明书用药的，我们还来侈谈什么狗日的“保障人民用药安全性”呢？     九．     这名婴儿死了，死得有些不明不白。     这名婴儿的死是不是由于尼美舒利所致，尚待证实。     但是，由于这名婴儿死亡，使我们注意到的以上的尼美舒利的一些事实和类此的现象，却是不争的事实。     十．     救救孩子！